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過度に興奮したニューロンが年齢にどのように影響するか

一見取るに足りない数千ものものが生物は年齢を重ねる。白髪や記憶の問題のような明らかな兆候を超えて、微妙でより重要な無数の変化があります。ニューロンの反応は速くありません。 DNAの複製はより欠陥が大きくなります。

オリジナルストーリーQuanta Magazine(*からの許可を得て転載*******)、Simons Foundationの編集上独立した出版物。

しかし、身体は徐々に摩耗するように見えるかもしれませんが、多くの研究者は信じていますその代わりに、老化は細胞レベルおよび生化学レベルで制御されます。彼らは、老化に関連する生物学的メカニズムの群れでこの証拠を見つけますが、回虫や人間のように遠い関係にある種でも保存されています。研究のすべてのサブフィールドは、老化に関与するコア遺伝子の関係を理解し​​ようとする生物学者の試みを中心に成長しました。代謝や知覚などの非常に異なる生物学的機能を結び付けているようです。科学者がこれらのプロセスの変化のどれが老化を引き起こすのではなく、それを原因として老化を引き起こすのかを特定できれば、人間の寿命を延ばすことができるかもしれません。

これまでのところ、研究により、カロリー摂取を厳しく制限することは有益であり、実験動物の特定の遺伝子を操作できることが示唆されています。しかし最近、ネイチャーでは、ハーバード大学医学部の遺伝学と神経学の教授であるブルース・ヤンクナーと彼の同僚が報告した以前見落とされていた寿命のコントローラー:脳内のニューロンの活動レベル。回虫、マウス、人間の脳組織に関する一連の実験で、彼らは、神経発火に関連する多くの遺伝子の発現を制御するRESTと呼ばれるタンパク質が寿命も制御することを発見しました。また、ワームのRESTに相当するレベルを上げると、ニューロンがより静かに、より制御されて発射されるため、寿命が延びることも示しました。ニューロンの過剰な興奮が寿命をどれだけ正確に短縮するかはまだ不明ですが、その効果は現実のものであり、その発見は老化プロセスを理解するための新しい道を示唆しています。

加齢の遺伝的メカニズム

加齢の分子研究の初期の頃、多くの人々はそれを調べる価値さえあるということに懐疑的でした。カリフォルニア大学サンフランシスコ校のこの分野の先駆的な研究者であるシンシア・ケニヨンは、最近の態度について述べています1098s:「当時の老化分野は多くの分子生物学者によって背水と見なされ、学生は興味がない、またはアイデアに反発された。私の教職員の多くは同じように感じました。高齢化を研究すれば地球の端から落ちてしまうと言われました。」

それは多くの科学者が高齢化を考えていたためです老化)は、分子レベルではかなり退屈で受動的なプロセスである必要があります。消耗の自然な結果にすぎません。進化生物学者は、自然選択がもはや行動する機会を持たない生殖年齢の後に起こるため、複雑なメカニズムまたは進化したメカニズムによって老化を調節することはできないと主張した。しかし、ケニヨンと数人の同僚は、老化に関与するプロセスが生物の寿命の早い段階で作用するプロセスに関連している場合、実際のストーリーは人々が理解するよりも興味深いかもしれないと考えました。実験用回虫であるCaenorhabditis elegansに関する資金が不足していることが多い慎重な作業を通じて、彼らは現在のにぎやかな畑の基礎を築きました。

サンフランシスコのカリフォルニア大学名誉教授であるシンシアケニヨンは、多くの生物学者がその分野を「背水」と考えていた時代に、老化メカニズムの研究を開拓しました。写真:Cindy Chew / UCSF

初期の重要な発見は、 daf-2と呼ばれる遺伝子は、ワームの寿命を延ばすための基本でした。 「daf-2ミュータントは、私が見た中で最も驚くべきものでした。彼らは活動的で健康であり、彼らは通常の2倍以上の長さで生活していました。」ケニオンwroteこれらの実験に関する考察。 「魔法のように見えたが、少し不気味だった。彼らは死んでいたはずだったが、動き回っていた。」

この遺伝子と2番目の遺伝子と呼ばれるdaf-(********************************************************************)は両方とも、ワームでこれらの効果を生み出すことに関与しています。そして、科学者が遺伝子の活動を理解するようになると、加齢は性的成熟の年齢より前の生物の発達を制御するプロセスから切り離されないことがますます明らかになりました。同じ生化学機械を使用します。これらの遺伝子は幼少期に重要であり、幼虫のストレス状態に抵抗するのに役立ちます。ワームが老化するにつれて、daf-2およびdaf-の変調(********************************************************************)その後、彼らの健康と寿命に影響を与えます。

これらの驚くべき結果は、この分野に注目を集めるのに役立ち、今後20年間で他の多くの発見が照らされましたシグナル伝達経路の神秘的なネットワーク-1つのタンパク質が別のタンパク質に結合し、別のタンパク質を活性化し、別のタンパク質のスイッチを切るなど-乱れた場合、根本的に寿命を変える可能性があります。 1997、研究者は、ワームのdaf-2が受容体ファミリーの一部であることを発見しましたインスリン、血糖を制御するホルモン、および構造的に類似したホルモンIGF-1、インスリン様成長因子1によってトリガーされるシグナルを送信します。 daf-(********************************************************************)は同じチェーンのさらに下にありました。哺乳類の同等の経路をたどると、科学者は、それが核内のDNAに結合するFoxOと呼ばれるタンパク質につながり、遺伝子の影の軍隊をオン/オフすることを発見しました。

それはすべて遺伝子の調節に帰着することはおそらく驚くべきことではありませんが、老化と寿命を制御するプロセスは非常に複雑であり、多くのシステムに同時に作用するのが難しいかもしれないことを示唆しています分解します。しかし、時々、ヤンクナーグループの新しい論文のように、何が起こっているのかを少し明らかにすることができます。

Get Plenty of REST

老化した脳でどの遺伝子がオンとオフになるかを解明することは、ヤンクナーの興味の1つです。約 15何年も前に、Natureで発表された論文で、彼と彼の同僚は、寄付された人間の脳からの遺伝子発現データを調べて、生涯にわたる変化を調べました。数年後、彼らは見た多くの変化がRESTと呼ばれるタンパク質によって引き起こされていることに気付きました。遺伝子をオフにするRESTは、主に胎児の脳の発達におけるその役割で知られていました:それは、若い脳がそれらを発現する準備ができるまで神経遺伝子を抑制します。

しかし、それがアクティブなのはそれだけではありません。 「(************************************************で発見しました***)[the REST gene]は老化した脳で実際に再活性化される、とヤンクナーは言いました。

RESTタンパク質がどのように機能するかを理解するには、想像してください。脳内のニューロンのネットワークがパーティーゲームの電話のようなものに関与していること。各ニューロンは、発火してメッセージを渡すことができるタンパク質と分子チャネルで覆われています。 1つのニューロンが発火すると、次のニューロンの発火を刺激または抑制する神経伝達物質が大量に放出されます。 RESTは、このプロセスに関与するタンパク質とチャネルの一部の産生を抑制し、興奮を抑制します。

新しい研究、ヤンクナーと彼の同僚は、長命の人間の脳は、少なくとも比較して、興奮に関与するタンパク質の異常に低いレベルを持っていると報告していますもっと若いうちに亡くなった人々の脳を使って。この発見は、非常に高齢の人々がおそらく神経発火が少ないことを示唆しています。この関連性をさらに詳しく調査するため、ヤンクナーのチームはC. elegansに頼りました。彼らは、見事に長寿命のdaf-2変異体の神経活動を正常な虫の神経活動と比較し、daf-2動物の発火レベルが実際に非常に異なっていることを見ました

「彼らはほとんど黙っていた。彼らは通常のワームに比べて神経活動が非常に低かった」とヤンクナーは言った、神経活動は通常ワームの年齢とともに増加することに注意した。 「これは非常に興味深いものであり、非常に高齢の人間で見られた遺伝子発現パターンに似ています。」

研究者が通常の回虫薬を与えたとき、励起を抑制し、寿命を延ばしました。抑制を抑制する遺伝子操作-ニューロンの発火を防ぐプロセス-は逆になりました。異なる方法を使用した他のいくつかの実験により、結果が確認されました。発砲自体が何らかの方法で寿命を制御していました。この場合、発砲が少ないほど寿命が長くなりました。

RESTは長命の人々の脳に豊富にあるため、研究者はRESTのない実験動物がより多くの神経発火を起こし、寿命が短くなるのではないかと考えました。案の定、彼らは、Rest遺伝子がノックアウトされた高齢マウスの脳が、発作に似た活動のバーストへの傾向を伴う過剰興奮ニューロンの混乱であることを発見しました。 RESTのバージョン(SPR-3およびSPR-4という名前のタンパク質)のレベルが高められたワームは、神経活動がより制御され、長生きしました。しかし、RESTを奪われたdaf-2ミュータントワームは、その寿命を奪われました。

「ワームから[humans]への保存されたメカニズムがあることを示唆しています。 、」ヤンクナーは言った。 「あなたは、脳を恒常性レベルまたは平衡レベルと呼ばれるレベルに保つこのマスター転写因子を持っています-それは興奮しすぎないようにします-そしてそれは寿命を延ばします。さらに、ヤンクナーと彼の同僚は、ワームでは寿命延長効果が非常に依存していることを発見しました。おなじみのDNA:daf-(********************************************************************)。これは、RESTの軌跡が研究者たちをその非常に重要な老化経路とインスリン/ IGF-1システムに戻したことを意味しました。 「それは本当に、この転写シグナル伝達因子にREST転写因子を何らかの形で真っ直ぐに入れます」と、フリボー大学の老化と免疫系を研究する進化生物学者であるThomas Flatt氏は述べています。 RESTは、身体の基本的な分子活動を代謝経路に供給するもう1つの方法のようです。

生物学的平衡法

神経活動は以前から寿命に関係していると、感覚ニューロン、老化および発達過程の間の関係を研究するウェイン州立大学の分子遺伝学者Joy Alcedoは指摘する。以前の研究では、C。elegansの単一ニューロンの活動でさえ、寿命を延ばしたり短くしたりできることがわかっています。理由はまだ明らかではありませんが、1つの可能性は、ワームが環境に生化学的に反応する方法が、ホルモンのシグナル伝達のスイッチを何らかの方法でトリップさせ、寿命に影響を与える可能性があることです

しかし、新しい研究はより広いことを示唆しています。一般に、過剰活動は不健康です。神経過活動は、発作を引き起こすほどひどくならなければ、ワーム、マウス、または人間の観点からは特に何も感じないかもしれません。しかし、おそらく時間の経過とともにニューロンを損傷する可能性があります。

イラスト:Lucy Reading-Ikkanda / Quanta Magazine

この新しい研究はまた、老化が基本的に生物学的安定性の喪失を伴う可能性があるという考えに結びついている、とフラットは言った。 「老化と寿命の多くは、どういうわけかホメオスタシスに関係しています。老化の研究では、体が遅くなると私たちが感じるのは、実際にはさまざまな平衡を維持するのに失敗する可能性があるというコンセンサスが高まっています。フラットは、加齢したハエが免疫関連分子のより高いレベルを示し、この上昇が彼らの死に寄与することを発見しました。レベルをチェックし、ハエが若かった頃の状態に近づけることで、寿命が延びます。

結果は、てんかんに使用されるいくつかの薬が実験動物の寿命を延ばすという観察を説明するのに役立つかもしれない、とヤンクナーの最近の論文に付随する解説を書いたクレタ大学の分子生物学者であるネクタリオス・タベルナラキスは言った。過剰な興奮が寿命を短くする場合、興奮を体系的に減らす薬は反対の効果を持つ可能性があります。 「この新しい研究はメカニズムを提供します」と彼は言いました。

In2014、ヤンクナーの研究室では、アルツハイマー病のような神経変性疾患の患者は低レベルのRESTアルツハイマー病の初期段階では、ヤンクナーは、記憶を扱う脳の一部である海馬における神経発火の増加。彼と彼の同僚は、RESTの欠如がこれらの疾患の発症に寄与するのではないかと考えています。彼らは現在、研究室の生物と最終的に患者でテストするためにRESTレベルを高める潜在的な薬を探しています。

しかし、その間、人々がRESTに関する新しい調査結果を有効に活用して、寿命を延ばすことができます。 Yanknerによると、脳内のRESTレベルは、特定の気分や知的活動の状態に関連付けられていません。彼は「思考の量を寿命と相関させる」「誤解」になると電子メールで説明した。また、「瞑想とヨガは精神的および肉体的な健康にさまざまな有益な効果をもたらすことができるという証拠がある」 」RESTレベルに関係があることを示す研究はありません。

過剰興奮ニューロンが死に至るのはなぜですか?それはまだ謎です。答えはおそらくDAF-(******************************************の下流にあります**************************)タンパク質とFoxO、それらがオンとオフを切り替える遺伝子。それらは、ストレスに対処する生物の能力を高め、エネルギー生産をより効率的にするように作り直し、代謝を別のギアにシフトし、または一緒に丈夫で長寿命の生物を追加する他の多くの変更を実行します。 「神経回路の活動状態のような一時的なものが、寿命のような変幻自在なものに大きな生理学的影響を与える可能性があることは興味深い」とヤンクナーは言った。

オリジナルストーリーからの許可を得て転載Quanta Magazine研究開発とトレンドをカバーすることにより科学の一般的な理解を高めることを使命とするSimons Foundationの編集上独立した出版物数学と物理学と生命科学で。


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